Dauerinfusion bei Antibiotika besser als Bolusgabe?

Dieser Artikel erschien in Anästhesie aktuell Die Einführung neuer Antibiotika (AB) haben wir in den vergangenen Jahren seltener erleben können als früher. Zu groß ist der Aufwand bei der Entwicklung und zu unsicher der wirtschaftliche Erfolg. Andererseits steigen die Resistenzen sprunghaft an.

Wundern Sie sich nicht …
Vor 15 Jahren hatten viele von uns erstmals Kontakt mit MRSA. Vancomycin-resistente Erreger waren noch gar nicht „erfunden“, und den Begriff „ESBL-Bildner“ kannten nur Spezialisten. Heute sieht das völlig anders aus. Wundern braucht man sich nicht darüber. Wer wie die Bakterien 2 Mrd. Jahre überlebt hat, lässt sich nicht so schnell von gerade einmal 3 Mio. Jahre alten Emporkömmlingen verjagen, auch wenn diese seit 80 Jahren mit der Penicillinkeule drohen.

Noch nicht verloren
Aber – verloren haben wir ja noch nicht. Die intelligente Verwendung unserer antibakteriellen Waffen könnte deren Wirksamkeit erhöhen. „Intelligent“ bedeutet in diesem Zusammenhang ein Lob der Langsamkeit. Wenn Sie sich fragen: „Wie wirken die Antibiotika am besten?“, dann entdecken Sie 2 verschiedene Gruppen von Antibiotika: Die einen wirken über die Konzentration, die anderen über die Einwirkdauer.

Berücksichtigen Sie dies in der täglichen Praxis? Ich gestehe – ich eher nicht. Nach der Lektüre des im Folgenden vorgestellten Artikels von J. Roberts et al.¹ habe ich mir fest vorgenommen, das zu ändern.

Ergebnisse pharmakodynamischer Studien

• Konzentrationsabhängig wirkende AB benötigen hohe Spitzenspiegel (Cmax) im Verhältnis zur minimalen Hemmkonzentration (MIC), um einen maximalen antibakteriellen Effekt zu erzielen. Hier tritt dann auch ein postantibiotischer Effekt auf. Bei solchen AB benötigen Sie hohe, aber seltener applizierte Dosen.

Beispiel: Gentamicin wirkt besser und hat weniger Nebenwirkungen, wenn Sie z. B. bei einem 60-kg-Patienten 1 x tgl. 240 mg geben, als wenn Sie 3 x 80 mg verabreichen (Ausnahme: bei Endokarditis in Kombination mit anderen Antibiotika).Typische Vertreter: Aminoglykoside 
 

• Zeitabhängig wirkende AB haben einen maximalen Effekt, wenn die minimale Hemmkonzentration (MIC) möglichst lange überschritten wird. Der Weg zu diesem Ziel verläuft über: häufigere Dosierungen pro Tag, länger dauernde Infusionen, Dauerinfusionen.

Typische Vertreter: Beta-Laktam AB (Penicilline, Cephalosporine, Carbapeneme, Monobactame) sowie Glykopeptide (Vancomycin). Diese AB sollen im Folgenden erörtert werden.

Beispiel: Die zeitabhängigen Beta-Laktam-AntibiotikaDen maximalen Effekt erreichen Sie, wenn Sie die minimale Hemmkonzentration um das 4- bis 5-Fache übertreffen, und das für eine möglichst lange Zeit. Beispielsweise soll die Zeit über der minimalen Hemmkonzentration sein:

• bei Penicillinen und Monobactamen 50–60 % des Dosierungsintervalls,
• bei Cephalosporinen 60–70 % des Dosierungsintervalls,
• bei Carbapenemen 20–40 % des Dosierungsintervalls.

Dauerinfusionen versus intermittierende Gabe

Der kritisch Kranke verhält sich pharmakokinetisch gesehen anders als der „normale“ Kranke. Typischerweise haben kritisch Kranke ein höheres Verteilungsvolumen und eine erhöhte Medikamenten-Clearance. Aus beidem können niedrigere Beta-Laktam-Konzentrationen resultieren. Unsere Antwort darauf kann in einer verlängerten oder gar in einer kontinuierlichen Infusion liegen. Das zeigen die folgenden (nach Roberts zitierten) klinischen Studien.

1. Bei Piperacillin-Sulbactam stellte sich heraus²:
Wenn Sie von Piperacillin-Sulbactam nur 2/3 der üblicherweise intermittierend gegebenen Dosis kontinuierlich verabreichen, liegen die niedrigsten Konzentrationen deutlich über der für Pseudomonas aeruginosa notwendigen Hemmschwelle – im Gegensatz zur intermittierenden Verabreichung (26 versus 12 mg/l).

2. Bei Imipenem / Cilastatin gaben Sakka und Kollegen³ ebenfalls kontinuierlich nur 2/3 der bei intermittierender Gabe üblichen Dosis. Es wurde der gleiche Erfolg erzielt – jedoch bei doppelt so unempfindlichen Keimen (90 % Erfolgsrate bei Keimen mit einer minimalen Hemmkonzentration von 2–4 mg/l im Vergleich zu einer Hemmkonzentration von 1–2 mg/l).

3. Bei Piperacillin / Tazobactam können Sie (nach einer mathematisch-analytischen Untersuchung⁴) gleichwertig sowohl mit kontinuierlicher Gabe (18 g über 24 h) wie auch mit verlängerter Gabe (4,5 g über 4 h, alle 6 h) 4-fach wirksamere Spiegel erreichen als mit 30-Minuten-Infusionen.

Gewebegängigkeit in Abhängigkeit vom Infusionsregime
Die Datenlage dazu ist sehr spärlich. Roberts¹ sieht aus pharmakodynamischen Gründen Vorteile für die kontinuierliche Gabe. Klinisch sind die Vorteile bisher nicht klar herausgestellt, auch weil die Studien meist zahlenmäßig zu schwach angelegt waren.
Lodise TP et al.⁵ sahen bei schwerstkranken Intensivpatienten eine niedrigere 14-Tage-Mortalität (12 vs. 32 %) bei verlängerter Infusionsdauer von Piperacillin / Tazobactam von 4 Stunden. Die Krankenhausverweildauer sank von 38 auf 21 Tage.

Unsere Skepsis ist angebracht
Sollten Sie nun grundsätzlich alles auf Dauergabe von manchen Antibiotika umstellen? Dazu fehlen – so Roberts und Kollegen¹ – die klinischen Outcome-Daten.
Folgendes Problem könnte auftreten:
Kritisch Kranke haben eine veränderte Clearance und einen veränderten Verteilungsraum. Ohne therapeutisches Drug-Monitoring ist es denkbar, dass die empirischen Dosierungen niemals die therapeutischen Konzentrationen erreichen, mit dem Risiko eines Therapieversagens.

Unser Kommentar: Das gilt natürlich auch für die intermittierende Applikation. Allerdings besteht damit dann mehr Erfahrung.

Vancomycin – Zwitter von Zeit- und Konzentrationsabhängigkeit

Hier ist ein Drug-Monitoring möglich und üblich. Zur Wirkweise der Substanz gibt es verschiedene Daten. Die Bakterizidie gegen die meisten gram-positiven Bakterien ist zeitabhängig – anderen Daten zufolge spielt aber auch die Konzentration eine wichtige Rolle. Damit bleibt das richtige Vorgehen unklar.

Langsam geht schneller
Bei 119 kritisch kranken MRSA-Infizierten wurde die Zielkonzentration (10–25 mg Vancomycin (l)) mit kontinuierlicher Gabe viel schneller erreicht (36 h gegenüber 51 h mit Bolusgabe)⁶.
Bei 1.737 Patienten wurde in der Zeiteinheit mit 2 intermittierenden Gaben der Zielwert bei 66 % nicht erreicht gegenüber 30 % bei kontinuierlicher Gabe⁷. Wurden die Zielwerte nicht erreicht, war die klinische Erfolgsrate 20 % schlechter.

Gewebegängigkeit von Vancomycin
Speziell zur Lungengewebsgängigkeit gibt es unterschiedliche Arbeiten; kritisch wurde die relativ hohe Molekülgröße als Problem für die Penetration gesehen. Andererseits liegt die Konzentration in der Pleuraflüssigkeit gleichauf mit der des Plasmas.
Im Liquor steigt die Konzentration um das Vierfache, wenn eine Meningitis vorliegt⁸. Obwohl nicht viele klinische Daten vorliegen, werten Roberts et al. die vorhandenen Informationen so, dass mit kontinuierlicher Infusion schneller ausreichende und stabile Zielkonzentrationen erreicht werden.
Rello et al.⁹ beobachteten bei 75 Patienten mit Beatmungspneumonie eine niedrigere Mortalität als bei Patienten mit kontinuierlicher Vancomycin-Infusion (25 % Mortalität vs. 55 %).
Kontinuierliche Linezolid-Infusion führte zu höheren und gleichmäßigeren Spiegeln¹⁰.

Wichtige Aspekte für eine Dauerinfusion

• Antibiotika-Stabilität: Für mindestens 24 Stunden stabil sind Vancomycin und die meisten Beta-Laktam-Antibiotika; nicht stabil ist Meropenem (8-Stunden-Stabilität).
• Der Zugang: Notwendig ist ein eigener venöser Zugang, da die Kompatibilität mit anderen Substanzen über einen so langen Zeitraum unklar ist. Liegt ein solcher nicht vor, kann auch einfach nur die Infusionsdauer verlängert werden.
• Verträglichkeit besser: Bei Beta-Laktam AB wird ein breites therapeutisches Fenster vermutet. Bei Vancomycin wurde beobachtet, dass eine kontinuierliche Gabe der gleichen Dosis bei Osteomyelitis weniger häufig akutes Nierenversagen, Phlebitis oder allergische Reaktionen auslöste als die intermittierende Gabe (9 % vs. 43 %) ¹¹.

Zusammenfassung
Trotz fehlender oder nicht ausreichender klinischer Outcome-Studien gibt es gewichtige Gründe für eine kontinuierliche oder zumindest eine verlängerte Verabreichung der dafür geeigneten Antibiotika. Insbesondere sprechen pharmakokinetische oder -dynamische Gründe dafür. Allerdings wäre gerade bei schwerstkranken Patienten ein Medikamenten-Monitoring sinnvoll und wünschenswert.

Ein Problem sollte nicht verschwiegen werden: Bei kontinuierlicher Gabe handelt es sich in den meisten Situationen um einen off-label-use. Die Medikamente sind in der Regel nur für eine intermittierende Gabe zugelassen. Es ist aber nicht zu erwarten, dass die Pharmafirmen sich jemals um eine neue Zulassung mit verändertem Applikationsregime bemühen werden; das ergaben eigene Erkundigungen bei verschiedenen Firmenvertretern. Um also unser antibiotisches Schwert scharf zu halten, wird man wohl das (geringe) Risiko eingehen müssen, die Verabreichungsdauer nach bestem Wissen und dem besten aktuellen Stand der Wissenschaft selbst zu bestimmen.

1)    Roberts J et al. Curr Opin Crit Care 2008; 14:390-396
2)    Langartner et al. Chemtherapy 2007; 53:370-377
3)    Sakka SG et al. Antimicrob Agents Chemother 2007; 51:3304-3310
4)    Kim et al. Pharmacotherapy 2007; 27:1490-1497
5)    Lodise TP et al. Clin Infect Dis 2007; 44:357-363
6)    Wysocki M et al. Antimicrob Agents Chemother 2001; 45:2460-2467
7)    Kitzis MD et al. Cin Microbiol Infect 2006; 12:92-95
8)    Albanese et al. Antimicrob Agents Chemother 2000; 44:1356-1358
9)    Rello et al. Crit Care Med 2005; 33:1983-1987
10)    Adembri C et al. Int J Antimicrob Agents 2008; 31:122-129
11)    Vuagnat et al. J Clin Pharm Ther 2004; 29:351-357

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